Das erste Kleist-Museum wurde 1922 auf Anregung der Kleist-Gesellschaft im Erdgeschoss des Geburtshauses Heinrich von Kleists eröffnet; 1937 erhielt es als Museum für Heinrich und Ewald Christian von Kleist ein neues Domizil im Oderland-Museum. Sowohl das Geburtshaus als auch das Gebäude des Oderland-Museums wurden im April 1945 zerstört. Im Juli 1953 konnte anlässlich der 700-Jahr-Feier der Stadt Frankfurt an der Oder eine neue Kleist-Gedenkstätte eröffnet werden, die – vom Stadtarchiv betreut – die geretteten Objekte in zwei Räumen der Stadtbibliothek präsentierte. Als eigenständige Institution zog die Kleist-Gedenk- und Forschungsstätte 1969 in den jetzigen Altbau, die ehemalige Garnisonschule.

Seit Oktober 2013 flankiert ein moderner Neubau das barocke Gebäude. Durch die bauliche Verbindung von Alt- und Neubau wurde der Altbau behindertengerecht erschlossen, außerdem konnten konservatorisch angemessene Bedingungen für die Unterbringung der Sammlungen und benutzerfreundliche Arbeitsplätze geschaffen werden. Dadurch hat sich die Ausstellungsfläche verdoppelt.